Циклические пептиды с тиоэфирным мостиком — одно из самых активных направлений современной медицинской химии. Связь C–S–C на месте привычного дисульфидного мостика S–S делает молекулу устойчивой к восстановлению в организме. Слово «тиоэфир» роднит эти пептиды с диоктилсульфидом, но важно сразу расставить точки над «i»: ДОС не является реагентом для их синтеза. Разберёмся, как такие пептиды получают на самом деле и где сульфидная химия ДОС действительно пересекается с пептидной.
В первой версии этого материала ДОС фигурировал в списке реагентов как «источник тиоэфирного линкера», а описанная схема циклизации в действительности приводила к тиоэфиру карбоновой кислоты (тиоэстеру), а не к тиоэфирному мостику. Мы переписали материал, чтобы он корректно описывал химию.
Зачем заменять дисульфид на тиоэфир
Многие природные пептиды — гормоны, токсины, антимикробные пептиды — удерживают свою форму дисульфидными мостиками между остатками цистеина. В крови и внутри клеток дисульфиды восстанавливаются (например, глутатионом), цикл раскрывается, и пептид теряет активность. Тиоэфирная связь не восстанавливается в таких условиях, поэтому «тиоэфирные» аналоги часто стабильнее и дольше живут в организме, сохраняя близкую геометрию цикла.
Природа давно использует этот приём: лантибиотики (например, низин, разрешённый пищевой консервант) содержат тиоэфирные аминокислоты лантионин и метиллантионин.
Как формируют тиоэфирный мостик
Наиболее распространённые лабораторные подходы:
- Алкилирование цистеина галогенацетильной группой. В линейный пептид вводят остаток цистеина и, на другом конце будущего цикла, бром- или хлорацетильную группу (например, на N-конце или на боковой цепи лизина). В слабощелочной среде тиол цистеина замещает галоген, и образуется тиоэфир –S–CH2–C(O)–. Этот метод широко применяют для получения библиотек циклических пептидов.
- Тиол-еновые реакции — присоединение тиола цистеина к двойной связи (в том числе фотоинициируемое).
- Синтез через лантионин — введение готовых ортогонально защищённых строительных блоков лантионина в твердофазный синтез.
- Ферментативные методы — использование ферментов биосинтеза лантибиотиков.
Все эти методы опираются на реакционноспособные группы — тиолы, галогенкетоны, алкены. Диоктилсульфид в них не участвует: это химически инертный диалкилсульфид, у которого нет функциональных групп для присоединения к пептиду, а две восьмиуглеродные цепи не могут служить коротким мостиком.
Где пересекаются пептидная химия и сульфиды
- Поглотители при деблокировании. При отщеплении пептида от смолы трифторуксусной кислотой образуются реакционноспособные карбокатионы защитных групп. Их улавливают добавками-«скэвенджерами»; среди классических — тиоэфиры (тиоанизол, диметилсульфид). Диалкилсульфиды работают здесь как доноры электронов, защищающие остатки триптофана, метионина и цистеина. Применимость конкретно ДОС для этой задачи в литературе не описана, но принцип тот же.
- Метионин — природная аминокислота с тиоэфирной группой. Её окисление до сульфоксида — частая побочная реакция, и химия этого процесса та же, что у окисления ДОС (см. материал «Окисление диоктилсульфида до сульфоксида»).
Вывод
Тиоэфирные циклические пептиды — перспективный класс молекул, но их синтез строится на реакционноспособных производных серы, а не на диоктилсульфиде. Экстрагент ДОС — реагент для аналитической химии и гидрометаллургии благородных металлов; для пептидного синтеза мы его не рекомендуем.
Литература
- Convergent synthesis of thioether containing peptides // Molecules. 2020 — три подхода к тиоэфирным пептидам: галогенкислоты на смоле, бромацетилированные пептиды, конденсация галогенацилированных и тиол-пептидов. статья (открытый доступ)
- Обзоры по лантибиотикам и лантионин-содержащим пептидам — например, Repka L. M. et al. Mechanistic understanding of lanthipeptide biosynthetic enzymes // Chem. Rev. 2017. Vol. 117. P. 5457–5520.